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Farmaci ipocolesterolemizzanti: Evolocumab riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con alti livelli di colesterolo LDL


Lo studio FOURIER, su 27.564 pazienti, ha stabilito per la prima volta che ridurre al massimo i livelli di colesterolo LDL ( C-LDL ), oltre quanto già raggiungibile con la migliore terapia attualmente disponibile, produce un’ulteriore riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, compresi infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica.

Lo studio è stato disegnato per valutare il farmaco sugli eventi cardiovascolari maggiori, ovvero sull’endpoint composito costituito da primo infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare ( endpoint secondario principale ), e ha dimostrato che l’aggiunta di Evolocumab ( Repatha ) alla terapia ottimizzata con statine riduce del 20% tali eventi.
E’una riduzione statisticamente significativa ( p inferiore a 0.001 ).
Un beneficio evidente già si osserva a 6 mesi di trattamento, e continua ad accumularsi nel corso di 2.2 anni ( mediana dello studio ).
L’ampiezza della riduzione del rischio sull’endpoint composito secondario è cresciuta nel tempo passando dal 16% del primo anno al 25% nel periodo successivo.

Lo studio ha, inoltre, dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 15% ( p inferiore a 0.001 ) anche relativamente all’endpoint primario composito, che includeva ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizzazione coronarica, infarto del miocardio, ictus o morte cardiovascolare.
I pazienti trattati con Evolocumab hanno ottenuto una riduzione nominale del rischio di infarto del 27% ( p inferiore a 0.001 ), di ictus del 21% ( p=0.01 ) e di rivascolarizzazione coronarica del 22% ( p inferiore a 0.001 ).

In linea con altri studi clinici con terapie altamente ipolipemizzanti, non si sono osservati effetti sulla mortalità cardiovascolare.
Similmente non sono stati riportati effetti sulle ospedalizzazioni per angina instabile.

In un’analisi esplorativa, la riduzione del rischio relativo di infarto fatale e non-fatale o di ictus è stata del 19% nel primo anno ( p=0.003 ) e del 33% nel periodo successivo ( p inferiore a 0.00001 ).

Aggiunto alla terapia ottimizzata con statine, Evolocumab ha ridotto il colesterolo LDL da una mediana di 92 a 30 mg/dL, una riduzione del 59% alla settimana 48 che è stata mantenuta per tutta la durata dello studio.

Alla settimana 48, il colesterolo LDL è stato ridotto ad almeno 25 mg/dL nel 42% dei pazienti trattati con Evolocumab rispetto a una percentuale inferiore allo 0.1% nel gruppo trattato con placebo ( p inferiore a 0.001 ).
Inoltre il trattamento con Evolocumab ha avuto effetti positivi anche sugli altri parametri lipidici.

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza in questo ampio studio clinico che ha incluso circa 60.000 pazienti-anno di follow up, considerando anche la valutazione dei pazienti che hanno raggiunto livelli molto bassi di colesterolo LDL.
In particolare, non sono state evidenziate differenze degne di nota tra gruppi di trattamento nella frequenza totale degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi o degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio.
Allo stesso modo, sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento le frequenze di: diabete mellito di nuova insorgenza ( 8.1% Evolocumab versus 7.7% placebo ), effetti collaterali muscolari ( 5.0% vs 4.8% ), cataratta ( 1.7% vs 1.8% ), eventi avversi neurocognitivi ( 1.6% vs 1.5% ) e reazioni allergiche ( 3.1% vs 2.9% ).
Le reazioni al sito di iniezione sono risultate più comuni con Evolocumab rispetto a placebo ( 2.1% Evolocumab vs 1.6% placebo ).
Nei pazienti trattati con Evolocumab sono stati identificati, dopo il basale, nuovi anticorpi leganti in 43 pazienti ( 0.3% ) mentre non sono stati evidenziati anticorpi neutralizzanti in alcun paziente del gruppo placebo.

FOURIER ( Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk ) è uno studio clinico multinazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, verso placebo, disegnato per valutare se Evolocumab, in confronto a placebo ( entrambi in aggiunta a una terapia ottimizzata con statine ), fosse in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari.
Erano eleggibili i pazienti con elevati livelli di colesterolo ( colesterolo LDL maggiore o uguale a 70 mg/dL o colesterolo non-HDL maggiore o uguale a 100 mg/dL ) e malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente in più di 1.200 Centri in tutto il mondo.
Questi pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Evolocumab per via sottocutanea al dosaggio di 140 mg ogni due settimane o di 420 mg una volta al mese, in aggiunta a una dose ottimizzata di statina; o una iniezione sottocute di placebo ogni due settimane o una volta al mese associato a una dose ottimizzata di statina.
La terapia statinica ottimizzata è stata definita come una dose giornaliera di Atorvastatina 20 mg o equivalente o se raccomandata Atorvastatina 40 mg o equivalente.
Lo studio è stato condotto fino al raggiungimento dell’endpoint secondario principale da parte di almeno 1.630 pazienti.

Evolocumab è un anticorpo monoclonale umano che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ). Il PCSK9 è una proteina deputata alla degradazione dei recettori LDL che, quindi, riduce la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL dal sangue.
Evolocumab si lega alla proteina PCSK9 impedendole di legarsi a sua volta ai recettori delle LDL sulla membrana epatica. In assenza di PCSK9, sulla membrana epatica sono presenti più recettori delle LDL in grado di eliminare il colesterolo LDL dal sangue. ( Xagena2017 )

Fonte: Amgen, 2017

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