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Varianti genetiche in ABCB1 e CYP2C19 ed esiti cardiovascolari dopo trattamento con Prasugrel e Clopidogrel


Clopidogrel ( Plavix ) e Prasugrel ( Efient ) sono soggetti a efflusso attraverso la glicoproteina P ( codificata dal gene ABCB1, anche noto come MDR1 ).
I polimorfismi di ABCB1, in particolare 3435C>T, possono influenzare il trasporto e l’efficacia del farmaco.

È stata svolta una ricerca con l'obiettivo di valutare l'effetto di questo polimorfismo in sé e accanto a varianti di CYP2C19 sugli esiti cardiovascolari in pazienti trattati con Clopidogrel o Prasugrel nello studio TRITON-TIMI 38. È stato anche valutato l'effetto del genotipo sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di questi farmaci in soggetti sani.

Il gene ABCB1 è stato sottoposto a genotipizzazione in 2932 pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a intervento percutaneo, trattati con Clopidogrel ( n=1471 ) o Prasugrel ( n=1461 ) nello studio TRITON-TIMI 38.
È stata valutata l'associazione tra ABCB1 3435C>T e i tassi degli endpoint di efficacia primari ( morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus ) fino a 15 mesi.
Si è quindi valutato l'effetto combinato del genotipo ABCB1 3435C>T e gli alleli di funzione ridotta di CYP2C19.

In totale, 321 individui sani sono stati sottoposti a genotipizzazione, ed è stata testata l'associazione delle varianti genetiche con la riduzione dell'aggregazione piastrinica massima e le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi del farmaco.

Nei pazienti trattati con Clopidogrel, il genotipo ABCB1 3435C>T è risultato significativamente associato a rischio di mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio, o ictus ( p=0.0064 ). Gli omozigoti TT avevano un aumento del 72% del rischio di endpoint primario rispetto agli individui CT/CC ( tassi di evento di Kaplan-Meier 12.9%, 52 su 414, versus 7.8%, 80 su 1057 partecipanti; HR=1.72; p=0.002 ).

I genotipi ABCB1 3435C>T e CYP2C19 sono stati significativi predittori indipendenti dell'endpoint primario, e il 47% dei 1454 pazienti sottoposti a genotipizzazione in trattamento con Clopidogrel che erano portatori di alleli CYP2C19 a ridotta funzione, ABCB1 3435 TT omozigoti, o entrambi, erano ad aumentato rischio di endpoint primario ( HR=1.97; p=0.0002 ).

Nei partecipanti sani, 3435 TT omozigoti hanno avuto una riduzione assoluta nell'aggregazione piastrinica massima con Clopidogrel, che è risultata di 7.3 punti percentuali in meno rispetto agli individui CT/CC ( p=0.0127 ). I genotipi ABCB1 non sono risultati significativamente associati agli esiti clinici o farmacologici nei pazienti con sindrome coronarica acuta o in soggetti sani trattati con Prasugrel, rispettivamente.

Gli individui con genotipo ABCB1 3435 TT hanno ridotta inibizione delle piastrine e sono ad aumentato rischio di recidive di eventi ischemici durante il trattamento con Clopidogrel. Nei pazienti con sindromi coronariche acute che hanno subito l'intervento percutaneo, quando sia ABCB1 e CYP2C19 sono presi in considerazione, quasi la metà della popolazione si è rivelata portatrice di un genotipo associato ad un aumentato rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari mentre era in cura con dosi standard di Clopidogrel. ( Xagena2010 )

Mega JL et al, Lancet 2010; 376: 1312-1319

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