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Aggiornamento in Medicina
Il colesterolo HDL ( HDL-C ) è inversamente associato ad eventi cardiovascolari e quindi rappresenta un interessante bersaglio terapeutico. Tuttavia, nonostante i marcati aumenti del colesterolo HDL, il primo inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo ( CETP ) Torcetrapib ha aumentato la pressione arteriosa, ha compromesso la funzione endoteliale, e ha aumentato mortalità e morbilità cardiovascolare.
Dalcetrapib è una nuova molecola che agisce su CETP con una struttura chimica diversa rispetto a Torcetrapib.
Dal momento che HDL stimola l'ossido nitrico ( NO ), sopprime l'infiammazione, ed esercita effetti protettivi cardiovascolari, sono stati studiati gli effetti di Dalcetrapib su funzione endoteliale, pressione sanguigna, marker di infiammazione e lipidi nei pazienti con malattia coronarica o a rischio.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, i pazienti con livelli target di colesterolo LDL ( LDL-C ) hanno ricevuto Dalcetrapib 600 mg/die oppure placebo per 36 settimane in aggiunta alla terapia standard ( incluse le statine ).
Le misure di esito primario erano la variazione dal basale della dilatazione flusso-mediata ( %FMD ) della arteria brachiale destra dopo 5 minuti di occlusione da bracciale per sfigmomanometro a 12 settimane e il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore alla 4.a settimana.
Gli esiti secondari comprendevano la variazione rispetto al basale della dilatazione flusso-mediata dopo 36 settimane e il cambiamento del monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna a 12 e 36 settimane, i cambiamenti di colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, attività di CETP, così come parametri di sicurezza standard.
Sono stati randomizzati 476 pazienti. Al basale la dilatazione flusso-mediata era pari a 4.1% e 4.0% con placebo o Dalcetrapib, rispettivamente, e non è cambiata in modo significativo rispetto al placebo dopo 12 e 36 settimane ( P=0.1764 e 0.9515, rispettivamente ).
Dopo 4, 24 e 36 settimane di trattamento con Dalcetrapib, l’attività di CETP è diminuita del 51, 53 e 56% ( corretto per placebo, tutti P inferiori a 0.0001 ), mentre alle settimane 4, 12 e 36 il colesterolo HDL è aumentato del 25, 27 e 31% ( corretto per placebo, tutti P minore di 0.0001 ).
I livelli di colesterolo LDL non sono cambiati.
Al basale, il monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna era 125 ± 12/74 ± 8 mm Hg nel gruppo placebo e 128 ± 11/75 ± 7 mmHg nel gruppo Dalcetrapib ( P=0.3372 e 0.1248, rispettivamente, variazione rispetto al basale corretta per il placebo ) e non è cambiato per un massimo di 36 settimane.
Biomarcatori di infiammazione, stress ossidativo, e coagulazione non hanno subito variazioni nel corso del follow-up ad eccezione dei livelli di Lp-PLA2 che sono aumentati del 17% ( corretto per placebo ).
Nel complesso 7 pazienti trattati con Dalcetrapib e 8 trattati con placebo hanno avuto almeno un pre-evento specificato ( 11 eventi con Dalcetrapib e 12 eventi con placebo ).
In conclusione, lo studio dal-VESSEL ha stabilito la tollerabilità e la sicurezza della inibizione di CETP con Dalcetrapib in pazienti con malattia coronarica o a rischio.
Dalcetrapib ha ridotto l’attività di CETP e ha aumentato i livelli di HDL-C senza alterare la funzione endoteliale NO-dipendente, la pressione sanguigna, o i marcatori di infiammazione e stress ossidativo.
Lo studio Dal-OUTCOMES mostrerà se Dalcetrapib migliora i risultati, nonostante la mancanza di effetto sulla funzione endoteliale. ( Xagena2012 )
Lüscher TF et al, Eur Heart J 2012; 33: 857-865
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